板藍(lán)根顆粒終于拿到了英國市場的“入場券”。近日，香雪制藥全資子公司香雪劍橋中藥國際研究中心（以下簡稱“香雪劍橋”）收到英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（以下簡稱“MHRA”）的通知。

一直以來，中藥能否以藥品身份獲歐美主流醫(yī)藥市場準(zhǔn)入是國內(nèi)藥企關(guān)注的焦點(diǎn)。香雪劍橋向MHRA遞交的用于緩解感冒及流感的板藍(lán)根產(chǎn)品注冊申請獲得審評批準(zhǔn)，成為首家按照歐盟指令要求申報(bào)中成藥的中國藥企，這也是中國中藥國際化發(fā)展的里程碑事件。

業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，一旦歐美注冊成功，將為中藥進(jìn)入國際市場打開方便之門，并對于日后在歐美乃至全球市場銷售產(chǎn)生積極和深遠(yuǎn)的影響。

國際化進(jìn)程關(guān)卡多

但注冊并非易事。歐盟于2004年頒布的《傳統(tǒng)植物藥注冊程序指令》為中藥以治療藥品身份進(jìn)入歐盟藥品市場提供了法律依據(jù)，也為中藥進(jìn)入歐洲主流植物藥市場和歐洲藥品分銷渠道提供了可能。

該指令為當(dāng)時(shí)正在歐盟使用的草藥設(shè)定了銷售過渡期，規(guī)定所有在歐盟市場銷售的中成藥都必須在此期間按照新法規(guī)完成注冊，并得到上市許可，否則將不允許銷售。在《指令》生效前，歐盟市場的中成藥大多以食品、保健品或植物藥原料的形式流通。在此后幾年里，歐盟植物草藥注冊數(shù)量逐年遞增。但由于注冊難度較高、周期較長且注冊費(fèi)用不菲，我國藥企拿到注冊批文的品種寥寥。

在接受《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者采訪時(shí)，香雪制藥方面表示，英國從2011年開始實(shí)施歐盟規(guī)定，中成藥產(chǎn)品必須要拿到產(chǎn)品的注冊執(zhí)照才能上市，沒有注冊執(zhí)照的中成藥庫存銷完、保質(zhì)期結(jié)束后不能再進(jìn)貨。2013年，英國藥品及保健品管理署宣布，為了進(jìn)一步幫助人們購買和使用安全的草藥制品，從2014年4月30日起全面禁售未注冊的草藥制品。

在企業(yè)看來，歐盟申報(bào)存在的難點(diǎn)是“使用時(shí)限證據(jù)不足”。天士力國際營銷控股有限公司總經(jīng)理戴標(biāo)此前對《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者介紹，歐盟指令規(guī)定，申請簡化注冊的植物藥產(chǎn)品必須“具有30年的使用歷史，其中包括在歐盟地區(qū)具有15年的使用歷史”，大多數(shù)中藥產(chǎn)品在歐洲的使用難以滿足該項(xiàng)要求。

“傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品”的簡單注冊，免除了有效性、安全性的試驗(yàn)要求，審批時(shí)重點(diǎn)自然放在了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。采訪中，香雪制藥技術(shù)支持總監(jiān)康志英對《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者介紹到，申請注冊須滿足歐洲生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（歐盟GMP）的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)�！岸鴼W盟的要求幾乎是全世界最嚴(yán)的，企業(yè)的生產(chǎn)車間、設(shè)備等都需要進(jìn)行改造，即使是硬件設(shè)備已經(jīng)比較好的企業(yè)，由于在軟件和其他管理層面的關(guān)注比較少，僅僅是對原有的管理系統(tǒng)進(jìn)行改造花費(fèi)也不少。”

對比歐盟注冊，美國FDA的中藥上市許可申請同樣苛刻�！耙�經(jīng)過臨床前研究，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床后，才能獲得認(rèn)可。”中國中醫(yī)藥研究促進(jìn)會的一位專家在接受媒體采訪時(shí)表示，如果單純從FDA的評審體系而言，它并不一定適合中醫(yī)藥。例如，F(xiàn)DA評審時(shí)要求藥品化學(xué)成分清楚，并且成分、用量、療效之間的關(guān)系明確，但一味中藥中成分多且復(fù)雜，很難明確。

由于歐美注冊成本相對較高，在回報(bào)率不確定的情況下，導(dǎo)致不少企業(yè)的觀望情緒較濃。據(jù)總部設(shè)在英國的自然健康聯(lián)盟估計(jì)，即便是歐盟制藥企業(yè)，注冊一種植物藥的費(fèi)用也需8萬~12萬英鎊，約合86萬~130萬元人民幣，這對銷量較大的植物藥產(chǎn)品來說尚可接受，但一些小企業(yè)恐怕要因此拒之門外。

盡管國際化道路漫長且艱難，但目前已有一些先鋒品種打入國際市場。例如，地奧集團(tuán)的地奧心血康膠囊通過荷蘭審批注冊，獲得上市許可；天士力現(xiàn)代中藥丹參膠囊獲得歐盟植物藥品注冊批件，成功以藥品身份進(jìn)入歐洲市場。此外，上海和黃藥業(yè)生產(chǎn)的膽寧片獲得加拿大上市許可；上�，F(xiàn)代中醫(yī)藥股份有限公司的扶正化瘀片、天士力的復(fù)方丹參滴丸、綠葉制藥的血脂康等已在美國FDA申請注冊認(rèn)證，我國現(xiàn)已有4種中藥獲得FDA批準(zhǔn)開展Ⅲ期臨床研究。

審評重視安全和療效

“中藥注冊的核心問題是安全、有效、質(zhì)量可控，特別是強(qiáng)調(diào)有效性證據(jù)。企業(yè)應(yīng)從單味藥或小復(fù)方入手。此外，熟悉法規(guī)、密切溝通、階段性總結(jié)，都是必不可少的重要環(huán)節(jié)�！敝袊�科學(xué)院上海藥物研究所的一位權(quán)威專家如是建議。

在《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者的采訪中，康志英也分享了注冊方面的一些細(xì)節(jié)，并就如何順利通過其中的“關(guān)卡”劃了重點(diǎn)。

按照要求，中藥注冊需遞交產(chǎn)品特性概要、藥學(xué)試驗(yàn)研究報(bào)告、質(zhì)量研究報(bào)告、15年歐盟使用證據(jù)證明、醫(yī)生應(yīng)用證明、產(chǎn)品安全性證明等相關(guān)申報(bào)資料。藥材等原輔材料來源與質(zhì)量控制、中間產(chǎn)品到成品的質(zhì)量控制水平尤為關(guān)注。歐洲在中藥植物的種植環(huán)境、提取流程等方面都有十分嚴(yán)格的要求，有一套非常縝密的管理法規(guī)。而中藥目前的一些試驗(yàn)方法、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)等在很大程度上也還得不到對方的認(rèn)可。

具體來看，在藥材應(yīng)用上，最好是GAP基地藥材，且需提供重金屬測試、農(nóng)殘測試、標(biāo)記物或有效成分含量測定等報(bào)告。審評專家在審評時(shí)會海量搜索關(guān)于該藥材全球文獻(xiàn)報(bào)道，如有類似毒理學(xué)或可能潛在的致毒致敏成分，都會提出疑問，申報(bào)方需補(bǔ)充研究資料證明產(chǎn)品的安全性�？抵居⒔榻B，在這個(gè)環(huán)節(jié)，香雪曾多次補(bǔ)充包括致甲狀腺腫成分控制、水楊酸類成分控制及安全性評估等研究資料。同時(shí)，就藥材種植過程中雜草成分控制，在板藍(lán)根成品標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定了29項(xiàng)雜草控制PA項(xiàng)的含量測定指標(biāo)，來控制終產(chǎn)品中的安全性。中間產(chǎn)品的控制上，也重點(diǎn)關(guān)注安全性指標(biāo)，設(shè)定了包括溶劑殘留與重金屬控制、農(nóng)殘控制、微生物控制等100多項(xiàng)檢測指標(biāo)。而且所有的檢驗(yàn)都需在獲得官方認(rèn)可的機(jī)構(gòu)進(jìn)行，即使是歐洲藥典規(guī)定的方法，都需要做方法學(xué)驗(yàn)證，如農(nóng)殘。

在成品的質(zhì)量控制上，增加有效成分含量控制指標(biāo)，同時(shí)也增設(shè)安全性指標(biāo)。

此外，審評專家非常關(guān)注產(chǎn)品毒理學(xué)研究內(nèi)容及臨床應(yīng)用證據(jù)，尤其是遺傳毒性，要求做體內(nèi)的微核試驗(yàn)。另外，生殖毒性、基因毒性等都需要提供試驗(yàn)資料，且試驗(yàn)需在英國MHRA認(rèn)可的機(jī)構(gòu)開展，國內(nèi)GLP實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)只能供參考。

“英國注冊從材料的申報(bào)，到審查審評，補(bǔ)充資料上會答辯，過程非常嚴(yán)謹(jǐn)。”不過，康志英亦表示，“MHRA在審評過程中的溝通機(jī)制較好，提出來的疑問會整理成冊發(fā)送給申報(bào)方，并設(shè)定一個(gè)當(dāng)場答辯的時(shí)間與機(jī)會，有些問題申報(bào)方可以當(dāng)場申訴答辯，經(jīng)認(rèn)可后可不需再補(bǔ)充研究資料。”

市場表現(xiàn)仍可圈點(diǎn)

一直以來，中藥類產(chǎn)品中出口量和出口額最大的為提取物，中成藥占比不高。記者從中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會了解到，2016年中藥類產(chǎn)品包括中藥材及飲片、中成藥、提取物和保健品的出口均陷入負(fù)增長，出口量和出口額“雙降”，其中中成藥出口額2.25億美元，同比下降13.94%。“預(yù)計(jì)今年中成藥出口額會達(dá)到2.5億美元�！敝袊�醫(yī)保商會中藥部主任于志斌告訴《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者。

在業(yè)內(nèi)人士看來，國際市場特別是歐洲植物藥市場規(guī)模較大，在歐盟獲得注冊表面是藥品身份的認(rèn)可，而背后是潛在的巨大市場。實(shí)際上，對比受市場追捧且口碑極佳的的漢方藥，中成藥在國際市場的表現(xiàn)仍可圈點(diǎn)。

于志斌告訴記者，漢方藥的目標(biāo)銷售市場主要在日本，很少出口，在國際市場上份額并不高。近年日本漢方藥制劑出口額平均約3000萬美元，中國中成藥出口額2.5億美元；日本國內(nèi)市場份額約70億人民幣，中國國內(nèi)中藥產(chǎn)值約7000億人民幣。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，不論是國內(nèi)銷售額還是出口額，漢方藥與中藥不可等量齊觀。

對于國內(nèi)市場來說，制劑國際認(rèn)證藥品一直作為分組指標(biāo)及加分指標(biāo)，加分分值高，今后此類藥品的優(yōu)勢將越來越明顯。有市場人士表示，“國內(nèi)制劑產(chǎn)品如果獲得歐美發(fā)達(dá)國家的認(rèn)證，則可能在招標(biāo)時(shí)能夠進(jìn)入更高質(zhì)量層次或者單獨(dú)質(zhì)量層次，將明顯受益�！�

另有行業(yè)人士指出，歐美的藥品認(rèn)證還被世界上許多國家和地區(qū)認(rèn)可。如果已獲得歐美國家的認(rèn)證，對于申請其他國家的藥品試驗(yàn)和認(rèn)證，在簡化手續(xù)和加速進(jìn)度方面或有很大的幫助。